farmakokinetik dan farmakodinamik

I.FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi ( yakni ekskresi dan metabolisme ) obat pada manusia atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk meramalkan efek perubahan-perubahan dalam takaran,rejimen takaran, rute pemberian, dan keadaan fisiologi pada penimbunan dan disposisi obat. (1)

Absorpsi, distribusi, biotransformasi ( metabolisme ) dan eliminasi suatu obatdari tubuh merupakan proses dinamis yang kontinu dari saat suatu obat dimakan sampai semua obat tersebut hilang dari tubuh. Laju terjadinya proses-proses ini mempengaruhi onset, intensitas, dan lamanya kerja obat di dalam tubuh. (1)

A.Absorpsi
Absorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah. Bergantunng pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat adalah saluran cerna ( mulut sampai dengan rectum ), kulit, paru, otot, dan lain-lain. Yang terpenting adalah cara pemberian obat per oral, dengan cara ini tempat absopsi utama adalah usus halus karena memiliki permukaan absorpsi yanng sangat luas, yakni 200 m2 ( panjang 280 cm, diameter 4 cm, disertai dengan villi dan mikrovilli ).(2)
Absorpsi obat melalui saluran cerna pada umumnya terjadi secara difusi pasif, karena itu absorpsi mudah terjadi bila obatdalam bentuk non-ion dan mudah larut dalam lemak. Absorpsi secara transpor aktif terjadi teutama di dalam usus halus untuk zat-zat makanan : glokusa dan gula lain, asam amino, basa purin, dan pirimidin, mineral, dan beberapa vitamin. Cara ini juga terjadi untuk obat-obat yang struktur kimianya mirip struktur zat makanan tersebut. Misalnya levodopa, metildopa, 6-merkaptopurin, dan 5-flourourasil.(2)

Kebanyakan obat merupakan electrolit lemah, yakni asam lemah atau basa lemah. Dalam air, elektrolit lemah ini akan terionisasi menjadi bentuk ionnya. Untuk asam lemah, pH yang tinggi (suasana basa ) akan meningkatkan ionisasinya dan mengurangi bentuk nonionnya. Sebaliknya untuk basa lemah, pH yang rendah (suasana asam ) yang akan meningkatkan ionisasinya dan mengurangi nonionnya. Hanya bentuk nonion yang mempunyai kelarutan lemak, sehingga hanya bentuk nonion dan bentuk ion berada dalam kesetimbangan, maka setelah bentuk nonion diabsopsi, kesetimbangan akan bergeser kearah bentuk nonion sehingga absorpsi akan berjalan terus sampai habis.Zat-zat makanan dan oabt0obat yanng strukturnya mirip makanan, yang tidak dapat / sukar berdifusi pasif memerlikan membran agar dapat dapat diabsorpsi dari saluran cerna maupun direabsopsi dari lumen tubulus ginjal.(2)

Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi:
-Derajat ionisasi
-Dosis dan waktu pemberian obat
-pH dan pK
-pelarut obat dan bentuk obat
-luas permukaan absorpsi
-aliran darah
-kondisi usus dan kecepatan pengosongan lambung
-interaksi dengan obat lain

B.Distribusi
Setelah diabsorpsi, obat akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam sel, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga distribusinya terbatas terutama di cairan ekstrasel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sendiri. (2)

Untuk mencapai sel target, suatu obat harus dapat menembus sawar biologic, dapat berupa membrane yang terdiri atas satu atau beberapa sel. Pada sawar darah otak, obat-obatan yang larut dalam air sulit melewatinya dan pada sawar plasenta hanya obat-obatan dengan BM besar (seperti heparin, plasma sekunder) sukar masuk fetus (3).

Oleh karena molekul protein plasma cukup besar, maka hanya fraksi obat bebas saja yang mempunyai arti klinis, karena bagian tersebut yang dapat mencapai reseptor pada organ sasaran (termasuk bakteri). Protein plasma yang berikatan dengan molekul obat terutama adalah albumin(A), disamping itu protein lain juga berperan, misalnya alfa amino globulin (AAG) dan lipoprotein (LP) pada keadaan tertentu.(1)

C.Eliminasi
Proses eliminasi bertanggung jawab atas durasi atau lamanya obat berefek dengan cara mengusahakan agar obat dapat segera dikeluarkan dari tubuh, temasuk ke dalam alat eksresi seperti ginjal, hati dan paru. Agar obat mudah dieksresi, kadang-kadang obat harus diubah lebih dahulu menjadi senyawa lain yang bersifat tidak mudah larut dalam lemak baru dieksresi. Proses metabolisme dan eksresi secara merupakan proses eliminasi. [3]

D.Metabolisme
Metabolisme atau biotransformasi obat adalah proses perubahan struktur perubahan kimia yang tejadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada poses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar (lebih mudah larut dalam air) dan kurang larut dalam lemak sehingga mudah dieksresi melalui ginjal [2].

Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam ginjal dan lain-lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang biasanya diubah dalam hati tidak mengalami peubahan atau hanya sebagian yang diubah. Hal tesebut menyebabkan efek obat berlangsung lebih lama dan obat menjadi lebih toxic [4].

Metabolisme obat di hepar terganggu oleh adanya zat hepatotoksik atau pada sirosis hepatis kaena pada keadaan-keadaan tesebut terjadi kerusakan sel parenim hati serta enzim-enzim metabolismenya. Dalam hal ini dosis obat yang eliminasinya terutama melalui metabolism di hati harus disesuaikan atau dikurangi. Demikian juga penurunan alir darah hepar, baik oleh obat maupun gangguan kardiovaskular, akan mengurangi metabolisme obat di hati [2].

E.Ekskresi
Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit yang polar diekskresi lebih cepat daripada obat yang larut baik dalam lemak, kecuali pada eksresi melaui paru-paru.[2]

Ginjal merupakan organ eksresi yang terpenting [2]. Metabolit yang larut dalam air sukar direabsorpsi oleh tubuli ginjal, sehingga akan dikeluarkan bersama-sama urine. Sebaliknya, obat yang mudah laut dalam lemak jika sudah berada dalam tubuli ginjal sebagian besar direabsorpsi oleh tubuli ginjal. Obat yang tidak dapat difiltasi oleh glomerulus bisa disekresi oleh ginjal melalui sekresi tubulus. Jadi proses eliminasi oleh ginjal (ekskresi) meupakan hasil dari proses-proses filtrasi glomerulus, reabsorbsi, dan sekresi tubulus [4]. Bila fungsi ginjal rusak sedangkan obat harus dikeluarkan melalui ginjal maka eksresinya tidak sempurna dan memudahkan terjadinya keracunan [1]. Hasil ekskresi dapat berupa urine, air ludah, air susu, air mata, keringat dan lain-lain [1].

II.FARMAKODINAMIK

Farmakodinamik ialah cabang ilmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya. (2) Sifat kerja obat tersebut menentukan kelompok tempat obat tersebut digolongkan dan sering kali mempunyai peran penting untuk memutuskan apakah kelompok tersebut adalah terapi yang tepat untuk gejala atau penyakit tertentu, (1)

Mekanisme Kerja Obat
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungsional yang kencakup dua fungsi penting. Pertama, bahwa obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh. Kedua, bahwa obat tidak menimbulkan suatu fungsi baru, tetapi hanya memodulasi fungsi yang sudah ada. Setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat tertentu, juga berperan sebagai reseptor untuk ligand endogen (hormon, neurotransmitor). Substansi yang efeknya menyerupai senyawa endogen disebut agonis. Sebaliknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsic tetapi menghambat secara kompetitif efek suatu agonis di tempat ikatan agonis (agonit binding site ) disebut antagonis.(2)

Teori Reseptor
Efek terapeutik obat dan efek toksik obat adalah hasil dari interaksi obat tersebut dengan molekul di dalam tubuh pasien. Sebagian besar obat bekerja melalui penggabungan dengan makromolekul khusus dengan cara mengubah aktivitas biokimia dan biofisika makromolekul, hal ini dikenal dengan istilah reseptor. (1)

Sebagian besar reseptor adalah protein karena struktur polipeptida memberikan perbedaan corak dan kekhususan yang diperlukan dari bentuk dan muatan listrik.

Reseptor obat yang paling baik adalah protein regulator, yang menjembatani kerja dan sinyal-sinyal bahan kimia endogen, seperti: neurotransmitter, autacoids, dan hormone. Kelompok reseptor ini menjembatani efek dari sebagian besar agen terapeutik yang paling bermanfaat. Struktur molekuler dan mekanisme biokimia reseptor regular ini menggunakan lima mekanisme dasar sinyalisasi transmembran yang masing-masing menggunakan strategi/ pendekatan yang berbeda untuk menghindari halangan yang disebabkan oleh dua lapisan lemak (bilayer lipid) membran plasma. Strategi pendekatan ini menggunakan:
1.Ligan larut lemak yang melintasi membrane dan bekerja pada reseptor intraseluler.
Sinyal kimia larut lemak melintasi membran plasma dan bekerja pada reseptor intraseluler (yang mungkin adalah enzim atau pengatur transkripsi gen)
2.Protein reseptor transmembran yang aktivitas enzimatik intraselulernya diatur secara allosterical oleh ligan yang terikat pada tempat di domain ekstraseluler protein.
Sinyal tersebut terikat pada domain ekstraseluler protein transmembran, sehingga mengaktifkan aktivitas enzimatis domain sitoplasmiknya.
3.Reseptor transmembran yang mengikat dan menstimulasi protein tyrosine kinase.
Sinyal tersebut terikat pada domain ekstraseluler reseptor transmembran yang terikat pada protein kinase tyrosine, yang diaktifkannya.
4.Kanal ion transmembran yang ligand-gated, yaitu kanal ion yang pembukaan/ penutupannya dapat diinduksi oleh ligan yang terikat pada reseptor kanal ion tersebut.
Sinyal tersebut terikat dan langsung mengatur pembukaan saluran ion.
5.Protein reseptor transmembran yang menstimulasi transduktor yang memberi sinyal setelah berikatan dengan GTP (protein G) yang kemudian menimbulkan pembawa pesan kedua.
Sinyal tersebut terikat pada reseptor permukaan sel yang dihubungkan pada enzim efektor oleh protein G.

Kelompok protein lainnya yang telah dikenal jelas sebagai reseptor obat juga termaasuk enzim, yang mungkin dihambat (atau, yang kurang umum, diaktifkan) dengan mengikat obat (misalnya dihydrofolate reductase, reseptor untuk obat antikanker methotrexate), protein pembawa (transport protein) (misalnya, Na+/ K+ ATPase, reseptor membran untuk digitalis, glycoside yang aktif pada jantung) dan protein structural (misalnya, tubulin, reseptor untuk colchicine, agen antiinflamasi).(3)
Ikatan obat reseptor dapat berupa ikatan ion, hydrogen hidrofobik, van der walls, atau kovalen , tetapi umumnya merupakan campuran dari berbagai ikatan di atas.(2)

Konsep reseptor ini mempunyai konsekuensi-konsekuensi yang penting untuk perkembangan obat dan pengambilan keputusan terapeutik dalam praktek klinik.
1.Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologi: afinitas reseptor untuk mengikat obat menentukan konsentrasi obat yang diperlukan untuk membentuk kompleks obat- reseptor (drug-receptor complexes) dalam jumlah yang berarti, dan jumlah reseptor secara keseluruhan dapat membatasi efek maksimal yang ditimbulkan oleh obat.
2.Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas tindakan obat : ukuran, bentuk dan muatan ion elektrik molekul obat menentukan apakh-dan dengan kecocokan/kesesuaian yang bagaimana- molekul itu akan terikat pada reseptor tertentu diantara bermacam-macam tempat ikatan yang secara berbeda. Oleh karena itu, perubahan struktur kimia obat secara dramatis/ mencolok dapatmenaikan atau menurunkan afinitas obat-obat baru terhadap gollongan-golongan reseptor yang berbeda, yang mengakibatkan perubahan-perubahan dalam efek terapi dan toksiknya.
3. Reseptor- reseptor menjembatani kerja antagonis farmakologi: efek antagonis di dalam tubuh pasien bergantung pada pencegahan pengikatan molekul agonis dan penghambatan kerja biologisnya. Beberapa obat bermanfaat sebagai antagonis farmakologis dalam pengibatan klinik.(1)

Spesifisitas dan Selektivitas
Suatu obat dikatakan spesifik bila kerjabya terbatas pada satu jenis reseptor, dan dikatakan selektif bila menghasilkan satu efek pada dosis rendah dan efek lain baru timbul pada dosis yang lebih besar. Obat yang spesifik belum tentu selektif tetapi obat yang tidak spesifik dangan sendirinya tidak selektif.(2)

KERJA OBAT YANG TIDAK DIPERANTARAI RESEPTOR
-Efek Nonspesifik Dan Gangguan Pada Membran
-Perubahan sifat osmotik
-Diuretic osmotic (urea, manitol), misalnya, meningkatkan osmolaritas filtrate glomerulus sehingga mengurangi reabsorpsi air di tubuli ginjal dengan akibat terjadi efek diuretic.
-Perubahan sifat asam/basa
Kerja ini diperlihatkan oleh oleh antacid dalam menetralkan asam lambung.
-Kerusakan nonspesifik
Zat perusak nonspesifik digunakan sebagai antiseptik dan disinfektan, dan kontrasepsi.contohnya, detergen merusak intregitas membrane lipoprotein.
-Gangguan fungsi membrane
Anestetik umum yang mudah menguap misalnya eter,, halotan, enfluran, dan metoksifluran bekerja dengan melarut dalam lemak membrane sel di SSP sehingga eksitabilitasnya menurun.

-Interaksi Dengan Molekul Kecil Atau Ion
Kerja ini diperlihatkan oleh kelator (chelating agents) misalnya CaNa2 EDTA yang mengikat Pb2+ bebas menjadi kelat yang inaktif pada keracunan Pb.

-Masuk ke dalam komponen sel
Obat yang merupakan analog puri atau pirimidin dapat berinkoporasi ke dalam asam nukleat sehingga mengganggu fungsinya. Obat yang bekerja seperti ini disebut antimetabolit misalnya 6-merkaptopurin atau anti mikroba lain. (2)

KONSENTRASI DAN RESPON OBAT
Hubungan antara konsentrasi obat dan respon obat
Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis penigkatan respon menurun. Pada akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek oabat digambarkan dengan kurva hiperbolik menurut persamaan sebagi berikut:
E=
di mana E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emaks adalah respons maksimal yang dapat dihasilkan oleh obat. EC50 adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek maksimal.

Hubungan antara konsentrasi dan efek obat (panel A) atau obat yang terikat reseptor (panel B). Konsentrasi obat yang efeknya separuh maksimum disebut EC50 dan konsentrasi obat yang okupansi reseptornya separuh maksimum disebut KD.(2)
Hubungan dosis dan respons bertingkat
1.Efikasi (efficacy). Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler
2.Potensi.Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah suatu ukuran berapa bannyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Makin rendah dosis yang dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan, makin poten obat tersebut.Potensi paling sering dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50% dari respon maksimal (ED50). Obat dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar.
3.Slope kurva dosis-respons. Slope kurva dosis-respons bervariasi sari suatu obat ke obat lainnya. Suatu slope yang curam menunjukkan bahwa suatu peningkatan dosis yang kecil menghasilkan suatu perubahan yang besar (1)

Pada gambar diatas diperlihatkan suatu kurva dari tiga obat yang berbeda yang menunjukkan potensi farmakologis yang berbeda dan efikasi maksimal yang berbeda: (1)

Obat A lebih poten disbanding obat B, tetapi keduanya memiliki efikasi yang yang sama, sedangkan obat C memperlihatkan potensi dan efikasi yang lebih rendah daripada obat A dan B(1)

Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50) disebut juga dosis terapi median. Dosis letal median adalah dosis yang emnimbulkan kematian pada 50% individu , sedangkan TD50 adalah dosis toksik 50%.(2)
Indeks terapeutik

Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu(1)
Indeks terapeutik = dosis toksik/dosis efektif(1)
Indeks terapeutik bisa juga dituliskan sebagai berikut:
Indeks terapeutik = atau (2)

Jadi indeks terapeutik merupakan suatu ukuran keamanan obat, karena nilai yang besar menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara dosis-dosis yang efektif dan dosis-dosis yang toksik(1)

Indeks terapeutik ditentukan dengan mengukur frekuensi respons yang diinginkan dan respons toksik pada berbagai dosis obat.Pada gambar berikut diperlihatkan indeks terapeutik yang berbeda dari dua jenis obat (1)

Warafarin, suatu obat dengan indeks terapeutik yang kecil. Pada saat dosis warfarin ditingkatkan , terjadi suatu respon toksik, yaitu kadar anti koagulan yang tinggi yang menyebabkan perdarahan. Variasi respon penderita mudah terjadi dengan obat yang mempunyai indeks terapeutik yang sempit, karena konsentrasi efektif hamper sama dengan konsentrasi toksik(1)
Suatu obat dengan indeks terapeutik yang besar. Penisilin aman diberikan dalam dosis tinggi jauh melebihi dosis minimal yang dibutuhkan untuk mendapatkan respon yang diinginkan(1)

Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan efek toksik pada seorang pasienpun, oleh karena itu, (2)
Indeks terapi = adalah lebih tepat
Dan untuk obat ideal : ≥ 1(2)

ASPIRIN
Aspirin/asam asetilsalisilat (asetosal adalah suatu jenis obat dari keluarga salisilat yang sering digunakan sebagai analgesik (terhadap rasa sakit/nyeri minor), antipiretik (terhadap demam), dan anti inflamasi. Aspirin juga memiliki efek antikoagulan dan digunakan dalam dosis rendah dalam tempo lama untuk mencegah serangan jantung. Asperin obat pertama yang dipasarkan dalam bentuk tablet.
Struktur kimia:

Struktur kimia aspirin

Molekol asam 2-hidroksibenzoat(juga disebut sebagai asam 2-hidroksibenzenkarboksilat

AMOKSISILLIN

Struktur kimia:C16H19N3O5S atau (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptane-2-carboxylic acid.

DAFTAR PUSTAKA

1.Staf pengajar Farmakologi. Absorpsi dan Eksresi. Bagian Farmakologi FK UNLAM: Banjarbaru
2.Ganiswara, S.G., Setiabudi, R., Suyatna, F.D., Purwantyastuti, Nafrialdi (Editor).1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4.. Bagian Farmakologi FK UI: Jakarta
3.Katzung.1989.Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 3.EGC: Jakarta
4.Lamid, Sofyan. Farmakologi Umum I. EGC: Jakarta
5.Mycek.2001.Farmakologi Ulasan Bergambar.Widya Medika : Jakarta

silahkan download file na DISINI
matur tengkyu n jgn lupa koment2